În Cards Against Humanity, jocul începe cu un arbitru, numit „Card Czar”, care alege o carte neagră cu o întrebare sau un spațiu de completat din partea de sus a pachetului și o arată tuturor jucătorilor. La începutul fiecărei runde, fiecare jucător are în mână zece cărți albe de răspuns și oferă o carte (uneori două) Card Czarului, cu fața în jos, ca răspuns la întrebarea de pe carte. Card Czarul decide care carte sau cărți de răspuns sunt cele mai amuzante în contextul întrebării sau al propoziției incomplete. Jucătorul care a trimis cartea sau cărțile alese primește cartea de întrebare ca reprezentare a unui „Awesome Point”, iar apoi jucătorul din stânga noului Card Czar devine Card Czar pentru runda următoare. Jocul continuă până când jucătorii decid de comun acord să se oprească, moment în care câștigător este jucătorul cu cele mai multe Awesome Points. Până aici, jocul poate părea asemănător cu popularul și destul de inofensivul Apples to Apples. Deși jocurile sunt similare, tipul de umor necesar este foarte diferit. Jocul îi încurajează pe jucători să facă haz de aproape orice subiect stânjenitor sau tabu, inclusiv rasă, religie, gen, sărăcie, tortură, alcoolism, droguri, sex (da, chiar și acesta), avort, abuz asupra copiilor, celebrități, precum și micile enervări cotidiene, cum ar fi „să te aștepți la un râgâit și să vomiți pe podea”.
