La mulți ani după confruntarea cu Van Helsing, Dracula a debarcat din nou în Whitby, Anglia. Locuitorii orașului Whitby au cerut ajutorul vânătorului de vampiri, profesorul Van Helsing. Va reuși Van Helsing să-l învingă pe Dracula înainte ca acesta să transforme toți locuitorii în vampiri? În Dracula vs Van Helsing, fiecare jucător controlează unul dintre personajele din titlu. Van Helsing câștigă dacă elimină toate punctele de viață ale lui Dracula, însă Dracula câștigă dacă reușește mai întâi să transforme în vampiri toți cei patru locuitori ai aceluiași district. Jocul durează cel mult cinci runde. În fiecare rundă, jucătorii joacă pe rând (începând cu Dracula): trag o carte, apoi fie o aruncă, fie o schimbă cu una dintre cele cinci cărți de pe suportul lor pentru a declanșa abilitatea cărții aruncate. Cărțile sunt de opt tipuri, fiecare având propriul efect. În loc să tragă (și să arunce) o carte, un jucător poate solicita încheierea rundei. Pentru a alege această acțiune, trebuie să existe cel puțin șase cărți în teancul de aruncări. După ce adversarul mai joacă un ultim tur, runda se încheie; în caz contrar, runda se termină atunci când pachetul de tragere se epuizează. La finalul unei runde, jucătorii compară cele cinci cărți de pe suportul lor. Fiecare carte corespunde unuia dintre cele cinci districte de pe tabla de joc. Dacă Dracula are cartea cu valoare mai mare, unul dintre oamenii din acel district este transformat în vampir; dacă Van Helsing are valoarea mai mare, Dracula pierde un punct de viață. Dacă este îndeplinită una dintre condițiile de victorie, jocul se încheie imediat.
